Krankheitsbild

Neuroendokrine Zellen sind das Bindeglied zwischen Nervensystem (neuro-) und dem Hormonsystem (endokrines System). Sie befinden sich in Hormondrüsen (z.B. Hirnanhangsdrüse, Nebenniere, C-Zellen der Schilddrüse etc.), in den Knotenpunkten der Nervenbahnen (Ganglien) sowie als diffuses neuroendokrines System in praktisch allen inneren Organen sowie in der Haut.

Sie können Hormone bilden, sie in kleinen Bläschen (Vesikeln) speichern und als Botenstoffe ins Blut abgeben. Diese Botenstoffe steuern vielfältige Vorgänge im Körper, wie z.B. die unterschiedlichen Stoffwechselschritte.

Neuroendokrine Tumore haben ihren Ursprung im diffusen Neuroendokrinen System und können somit in allen Organen auftreten. Besonders häufig sind sie im Dünndarm, in der Bauchspeicheldrüse sowie in den Bronchien/Lunge.

Pro Jahr erkranken 5-6/100 000 Einwohner, eher steigende Tendenz, wahrscheinlich auch aufgrund besserer Diagnostik.

Unter den Neuroendokrinen Tumorerkrankungen gibt es viele mit einer sehr niedrigen Zellteilungsrate, also auch einem sehr langsamen Wachstum, und einige wenige mit hoher Teilungsrate. Wenn dazu noch ein ungeordnetes chaotisches Zellmuster mit wenig Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe kommt (entdifferenziert), so nennt man diese Neuroendokrine Karzinome (NEC).

Die Abkürzung für Neuroendokrine Tumore ist NET, Mehrzahl (NET und NEC) wird mit NEN = Neuroendokrine Neoplasien bezeichnet.

Im Bereich der Lunge heißen die NET immer noch Karzinoid (typisches und atypisches Karzinoid). Auch im Englischen wird der Begriff noch weitgehend verwendet.

Je nach ihrem Ursprungsorgan (z.B. Lunge, Bauchspeicheldrüse, Magen, Dünndarm, Dickdarm), ihrer Teilungsrate und Differenzierung verhalten sich NEN biologisch sehr unterschiedlich, auch abhängig davon ob sie Hormone ausschütten oder nicht und ob sie erblich bedingt oder zufällig entstanden (sporadisch) sind.

 


NET-Varianten

Im Laufe der letzten Jahre wurden verschiedene Klassifikationen erarbeitet. Die Tumore werden eingeteilt nach:

  • Größe
  • Lymphknotenbefall,
  • Metastasierung =TNM,
  • Teilungsrate (Ki 67, MIB-1) mit G1 – G3,
  • Unterteilung der NEN G3 (Ki 67 > 20%) in gut differenzierte NET G3 und schlecht differenzierte NEC G3 (nach der WHO-Klassifikation von 2019)

Eine ständige Überarbeitung und Fortentwicklung findet statt, mit dem Ziel, dass auf der ganzen Welt eine bestimmte Neuroendokrine Neubildung auch stets gleich benannt wird, damit z.B. Studien auch international vergleichbar sind.

Nach dem Entstehungsort der NEN spricht man von GI-NEN bei Entstehung im Gastrointestinaltrakt = Speiseröhre, Magen, Zwölffingerdarm, Dünndarm (am häufigsten) und Dickdarm/Mastdarm.

P-NEN bedeutet pankreatische NEN (Ursprung Bauchspeicheldrüse), GEP-NEN beinhalten beide, also NEN der Bauchspeicheldrüse und des Magen-Darm-Trakts. Hierzu gehören ca 70% der NEN.

Ca. 25 % der NEN entstammen Lunge oder Thymusdrüse, 5% entstehen in anderen Organen.

Lokalisation von NET

Die Gründe für die Entstehung neuroendokriner Tumoren sind weitestgehend unbekannt. In manchen Fällen sind neuroendokrine Tumoren auf genetische Veränderungen zurückzuführen. Genetisch bedingt und damit vererbbar sind eine Minderheit der neuroendokrinen Tumoren.

Krebs wird meistens nach dem Körperteil benannt, in dem der Tumor zu wachsen beginnt. Daher spricht man von der primären Lokalisation oder vom Primärtumor. Wenn die Krebszellen von der ursprünglichen Stelle in andere Körperteile streuen, spricht man vom Sekundärtumor oder von Metastasen (Tochtergeschwülsten).

Bei NET können die primären Tumoren nahezu überall im Körper auftreten, jedoch entwickeln sie sich zumeist im Magen-Darm-Trakt (Verdauungssystem), in der Bauchspeicheldrüse oder in den Lungen.
Im Folgenden lesen Sie über die unterschiedlichen NET-Varianten nach Lokalisation.

Es kann vorkommen, dass Metastasen im Körper entdeckt werden, ohne den eigentlichen Tumorherd zu finden. Fachleute sprechen dann vom „Krebs bei unbekanntem Primärtumor“. Die Abkürzung CUP steht für das englische „Cancer of Unknown Primary“ und wird auch in Deutschland so genannt. Das sind ca. 10% der NEN.

Oft führen erst Beschwerden zur Diagnostik und damit zum Auffinden von Metastasen, die sich über lange Zeit gar nicht bemerkbar gemacht haben oder zufällig bei Routineuntersuchungen entdeckt werden. Manchmal kann der Pathologe aus bestimmten Markern Hinweise auf das Ursprungsorgan finden: Islet 1 = Pankreas, CD X 2= Darm

Viele Betroffene sind irritiert und sehen fälschlicherweise das CUP-Syndrom eher als das Fehlen einer Diagnose an. Manchmal zeigt sich im weiteren Verlauf auch der Ursprungsherd.

Die Schilddrüse befindet sich am Hals und produziert Hormone, die auf den Blutdruck, die Körpertemperatur, die Herzfrequenz und den Stoffwechsel wirken. MTC ist eine seltene NET-Art, die in der Schilddrüse entsteht.
Es handelt sich hier um einen von den medullären (calcitoninproduzierenden) C-Zellen der Schilddrüse ausgehenden maligner Tumor mit vermehrter Produktion des Peptidhormons Calcitonin.

Man unterscheidet hierbei 2 Formen:

Sporadische Form: mit 75% die häufigere Form; der Manifestationsgipfel liegt zwischen dem 50.-60. Lebensjahr. In 30-70% der Fälle zeigt sich hierbei eine somatische Mutation (Veränderung des Erbguts einer Körperzelle, kann nicht am Nachkommen weitergegeben werden) im Bereich des Kodons 918 (sie ist mit einer schlechten Prognose assoziiert).
Familiäre Form: (25%) wird autosomal-dominant vererbt (d.h. Jungen und Mädchen sind gleichermaßen betroffen, statistisch erben die Hälfte der Nachkommen das Gen) mit Mutationen des RET-Proto-Onkogens. In den meisten Fällen tritt es im Zusammenhang mit dem MEN 2 (A oder B) -Syndrom auf, kann sich aber auch selten isoliert entwickeln. Diese Mutationen können durch Ei- und Samenzellen bei der Zeugung an die Kinder weitergegeben werden.

Das Merkelzell-Karzinom (MCC) ist eine seltene Hautkrebserkrankung, die vermutlich in bestimmten neuroendokrinen Zellen ihren Anfang nimmt, den sogenannten Merkelzellen.
Diese Form der Haut-NETs kann auf oder direkt unter der Hautoberfläche auftreten.

Wissenschaftliche Erkenntnisse belegen einen engen Zusammenhang zwischen der Entstehung eines Merkelzell-Karzinoms (MCC) und der kumulativen ultravioletten (UV)-Strahlenbelastung (Sonneneinstrahlung).

Die Lunge mit ihrem Bronchialsystem ist die häufigste Lokalisation eines neuroendokrinen Tumors neben dem Magen-Darm-Trakt.
Diese Tumoren sind sehr oft in den großen Bronchien lokalisiert und führen zu Beschwerden wie Atemnot, Husten und wiederkehrenden Lungenentzündungen. Allerdings können sie auch im peripheren Lungengewebe (d.h. in den kleinen von der Luftröhre weiter entfernten Bronchien ) vorkommen, wo sie nicht zu Beschwerden führen und nur bei einer Routine- Röntgenkontrolle des Brustkorbes entdeckt werden können.
Im Gegensatz zu den GEP-NET produzieren Lungen-NET viel seltener Botenstoffe und Hormone, welche zu Symptomen führen können.
Lungen-NET werden auch als bronchiale oder pulmonale NET bezeichnet, und es gibt fünf Arten: typische Lungen-NET, atypische Lungen-NET, DIPNECH, kleinzellige neuroendokrine Karzinome und großzellige neuroendokrine Karzinome.

Karzinoide machen 1-2 % aller Lungenkrebsfälle aus. Bei etwa 90 % der Karzinoid-Fälle handelt es sich um ein typisches Lungen-NET (auch als typisches Karzinoid bezeichnet, kurz TC). Dieser Tumor wächst langsam und breitet sich nur selten über die Lunge hinaus aus.

Neuroendokrine Karzinome (NEC) der Mamma (Brustdrüse) stellen in ihrer Gesamtheit eine seltene Tumorentität innerhalb der malignen Tumore der Brust dar.

Brust-NEC werden meist diagnostiziert, wenn das Gewebe auf häufigere Brustkrebserkrankungen untersucht wird. Oft treten Sie auch gemischt mit den üblichen Brustkrebszellen gemeinsam in einem Tumor auf. Sie werden meistens mit Operation, Chemotherapie und Bestrahlung behandelt.

Ein primär von der Leber ausgehender NET ist eher eine Rarität. Zumeist ist er gut differenziert und neuroendokrin nicht aktiv, kann aber auch bestimmte Symptome hervorrufen.

Allerdings entstehen NET nur sehr selten in der Leber. Häufig ist die Leber eher das Zielorgan metastatischer Absiedlungen, da das Blut aus den Bauchorganen zuerst durch die Pfortader zur Leber gebracht wird, und sich Tumorzellen aus dem Blut dort festsetzen und wachsen können.

Typ 1

Etwa 70–80% aller NET des Magens. Der Typ 1 tritt immer im Zusammenhang mit einer (autoimmunen) chronisch atrophischen Korpusgastritis (Magenschleimhautentzündung) auf. Damit verbunden sein kann eine perniziöse Anämie (Form der Blutarmut). Betroffen sind in der Mehrzahl (>80%) Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren.

 

Typ 2

Etwa 5–6% aller Magen-NETs entfallen auf diesen Typ. Er ist assoziiert mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) und einem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) als Folge eines duodenalen Gastrinoms. Männer und Frauen sind gleichhäufig betroffen; das mittlere Alter liegt bei 45 Jahren.

 

Typ 3

Etwa 14–25% der Magen-NETs. Dieser Typ ist mit keiner weiteren Erkrankung assoziiert. Das mittlere Alter der Patienten liegt bei 50 Jahren.

 

Typ 4

Seltener, schlecht differenzierter, sporadischer neuroendokriner Tumor des Magens (neuroendokrines Karzinom des Magens = NEC). NEC können in allen Bereichen des Magens auftreten.

Schlecht differenzierte NEC des Magens enthalten neben der neuroendokrinen Komponente gelegentlich auch eine Plattenepithel- und/oder eine Adenokarzinom Komponente, sogenannte MINEC.

Nebennierentumoren gehören zu den häufigsten Tumoren überhaupt. Man geht davon aus, dass bis zu 3% aller erwachsenen, „gesunden“ Personen einen Tumor in der Nebenniere haben, wobei die Häufigkeit im Laufe des Alters zunimmt.

 

Der Großteil dieser Nebennierenveränderungen ist klein, gutartig und nicht krankmachend. Die meisten Tumoren fallen zufällig im Rahmen einer Bildgebung (z.B. Ultraschall, Computertomographie, Kernspintomographie) oder aus anderen Gründen auf. (Inzidentalom)

 Wenn der Tumor allerdings größer als 1 cm ist, oder Beschwerden durch einen möglichen Hormonüberschuss bestehen, sollte eine entsprechende Abklärung, bevorzugt beim Endokrinologen, durchgeführt werden.

Die Bauchspeicheldrüse ist Produzent für Insulin und andere Hormone. Unterschieden wird nach funktionellem oder nichtfunktionellem Bauchspeicheldrüsen-NET.  Funktionelle Bauchspeicheldrüsen-NET rufen bestimmte Symptome hervor (ein sogenanntes Syndrom). In diese NET-Kategorie fallen Insulinome, Gastrinome, VIPome, Somatostatinome und Glukagonome.

 Nichtfunktionelle Bauchspeicheldrüsen-NET rufen keine Syndrome hervor, können jedoch häufig Symptome wie Rückenschmerzen, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und der Augen), Oberbauchschmerzen und Gewichtsverlust verursachen.

Der Zwölffingerdarm ist der erste Abschnitt des Dünndarms, in dem der Speisebrei aus dem Magen aufgespalten wird.

Neben nicht funktionelle NET finden sich auch Gastrinome und Somatostatinome. Sie sind insgesamt sehr selten. Siehe dazu: Hormone.

Diese NET – auch als Jejunum = Leerdarm-, Illeum = Krummdarm- oder Ileozäkal-NET (Übergang Dünn/Dickdarm) bezeichnet – sind die am häufigsten auftretenden Darm-NET.

Sie wachsen meist nur langsam und falls sie funktionell aktiv sind, können sie das Karzinoidsyndrom hervorrufen.

Die meisten Dünndarmtumore haben sich schon ausgebreitet, wenn sie als NET diagnostiziert werden. Oft werden Symptome wie Bauchschmerzen, Krämpfe, Durchfälle als Reizdarm fehldiagnostiziert oder eine psychische Ursache vermutet (was ja auch viel häufiger ist als ein NET).

Diese seltenen NET („Kolon-NET“) können Symptome wie Durchfall und/oder Verstopfung, Oberbauch- oder Unterleibsschmerzen, Gewichtsverlust und Blutungen verursachen.

Mastdarm-NET gehören zu den häufigen Intestinal-NET (zum Darmkanal gehörend) mit etwa 14 %. Im Vergleich zu den häufigen Mastdarm-Adenocarcinomen betragen sie jedoch nur 1% der dort gefundenen Geschwülste.

 

Symptome können Blutungen, Verstopfungen oder Schmerzen beim Stuhlgang sein, aber oft rufen sie überhaupt keine Symptome hervor. Häufig werden sehr kleine NET dort gefunden, die endoskopisch abgetragen werden können und wenn dies komplett gelingt, auch als geheilt gelten.

NET am Wurmfortsatz sind häufig und werden meist bei der Behandlung anderer Erkrankungen, z.B. Blinddarmentzündung, festgestellt.

Wurmfortsatztumoren mit einer Größe von max. 1 cm können oft operativ entfernt und damit geheilt werden. Wenn der Tumor jedoch größer ist oder wenn ein Wurmfortsatzdurchbruch aufgetreten ist, sind weitere Untersuchungen und Behandlungen notwendig.

 

NET an den Hoden und der Prostata werden meist nur im Rahmen von Krebsfrüherkennungs-Untersuchungen diagnostiziert.

Ein Anteil der Adenocarcinome der Prostata enthält neuroendokrine Tumorzellen. Ist deren Anteil gering, behandelt man wie bei Prostatakrebs üblich. Ist der Anteil hoch, besteht eine „Kastrationsresistenz“ (fehlendes Ansprechen auf Entzug der männlichen Hormone, d.h. Testosteron). Bei längerer Behandlung eines Prostatakrebses mit Hormonblockade, kann in einigen Fällen ein Kastrations resistentes Neuroendokrines Karzinom entstehen.

NET an der Vagina oder an den Schamlippen gehören zu den seltensten NET überhaupt; weltweit sind nur ganz wenige Fälle bekannt.

Diese NET werden auf dieselbe Weise wie Eierstock-, Gebärmutterhals- und Gebärmutter-NETs eingeteilt.

Eierstock-NET sind meist sekundäre NET (Metastasen), die sich von einer Primärstelle im Darm oder Wurmfortsatz ausgebreitet haben.

Als Primärtumore kommen sie äußerst selten vor und es sind nur wenige Fälle und Details bekannt.

NET am Gebärmutterhals und in der Gebärmutter selbst sind sogar noch seltener als Eierstock-NET/-NEC. Sie werden bei Früherkennungsuntersuchungen diagnostiziert, können sich aber auch durch Ausfluss und Blutungen oder Schmerzen beim Geschlechtsverkehr bemerkbar machen.

Meist werden sie nur dann diagnostiziert, wenn das Gewebe auf Anzeichen häufigerer Krebserkrankungen untersucht wird.

Meist handelt es sich um Neuroendokrine Karzinome.

Es gibt zwei Haupttypen, und zwar neuroendokrine Tumoren und neuroendokrine Karzinome. NEC können auch z.B. in der Niere oder der Blase entstehen. Diese werden ebenso mit Operation und eventuell Chemotherapie behandelt.

Karzinoid

 Primärtumor Lokalisation:

    • Dünndarm – vor allem Ileum (Krummdarm), Bronchialsystem, eher selten Bauchspeicheldrüse (Pankreas), eher selten Mastdarm (Rektum).

 

  • Produziertes Hormon:

 

  • Syndrom:
    • Karzinoid Syndrom.

 

  • Symptome
    • Gesichtsrötung (Flush), die sich manchmal auf den gesamten Oberkörper ausdehnt und zum Teil von Herzklopfen begleitet wird. Danach meist starke Erschöpfung
    • Durchfall (Diarrhoe). Die Ausprägung ist dabei individuell sehr unterschiedlich und reicht von wenigen bis hin zu sehr vielen Darmentleerungen pro Tag.
    • In Abständen wiederkehrende, krampfartige Bauchschmerzen.
    • Verminderter Appetit.
    • Asthma-artige Beschwerden (Verkrampfung der Bronchien)
    • Hedinger-Syndrom (60%), mit bindegewebiger Herzmuskelverdickung und Schäfigung der Klappen des rechten Herzens. Im Gehirn befinden sich 10 % des Serotonins. Es reguliert u.a. den Schlaf-Wachrhythmus und die Stimmungslage („Glückshormon“). Aufgrund eines „Filters“ (Blut-Hirn-Schranke) gelangt das Serotonin aus dem Bauchraum und der Lunge nicht ins Gehirn. Daher macht ein hoher Serotoninspiegel leider nicht glücklich.

 

Insulinom

 Primärtumor Lokalisation:

    • Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Das Insulinom ist der häufigste hormonproduzierende Tumor der Bauchspeicheldrüse und in über 90% gutartig, d.h. er macht keine Tochterabsiedlungen. Ganz selten werden Insulinome außerhalb der Bauchspeicheldrüse und in ihrer unmittelbaren Nachbarschaft gefunden.

 

  • Produziertes Hormon:
    • Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt.

 

  • Syndrom:
    • Whipple-Trias.

 

  • Symptome:
    • Hypoglykämien (Absenkung der Blutzucker-Konzentration) mit Blutzuckerwerten unter 45 mg/dl.
    • Mit Hypoglykämie assoziierte neurologische (das Nervensystem betreffende) und autonome Symptome wie Schwitzen, Zittern, Tachykardie (Herzrasen), Palpitationen (Herzstolpern oder starkes Herzklopfen, Schwindel, Verwirrtheit, Ohnmacht
    • Rasche Besserung durch Essen/Trinken von Nahrungsmitteln mit rasch aufnehmbaren Kohlenhydraten (Zuckerstoffen) oder bei Bewusstseinstrübung eine Infusion von Glukoselösung
    • Oft Gewichtszunahme

 

 

Gastrinom

 Primärtumor

    • Lokalisation: Zwölffingerdarm (Duodenum), Bauchspeicheldrüse (Pankreas)

 

  • Produzierendes Hormon:
    • Gastrin, dass die Freisetzung von Magensäure steuert, die die Stärke in der Nahrung aufspaltet.

 

  • Syndrom:
    • Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES).

 

  • Symptome:
    • Saurer Reflux, Sodbrennen, Magen- oder sogar Brustschmerzen, Aufstoßen, 5% Durchfall, Fettstühle.
    • Sehr häufig entstehen Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwüre, auch mit Blutungen (95%).

Gastrinome im Zwölffingerdarm sind zu 20% mit MEN1 assoziiert

  • Der Gastrinspiegel lässt sich mit einem Bluttest überprüfen. (>1000pg/ml nüchtern bei Magen ph <2)
  • Bestimmte Medikamente (sogenannte Protonenpumpenhemmer oder kurz PPIs) gegen Sodbrennen oder sauren Reflux verfälschen die Ergebnisse dieser Untersuchung. Deshalb

Ist vorab zu klären, ob ein anderes Medikament anzuwenden ist oder die PPI-Anwendung unterbrochen werden soll.

 

 

VIPome oder WDHA-Syndrom

 Primärtumor

    • Lokalisation: Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Extrem selten!

 

  • Produziertes Hormon:
    • Vasoaktives Intestinales Peptid/VIP (aus 28 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon), das strukturell mit dem Sekretin (stoppt die Produktion von Magensäure) verwandt ist.

 

  • Syndrom:
    • Werner-Morrison-Syndrom oder WDHA-Syndrom (Wässrige Diarrhoe + Hypokaliämie (Kaliummangel) + Achlorhydrie (Anazidität des Magensaftes, fehlende Säure).

 

 

  • Symptome:
    • Cholera-artiger wässriger Durchfall.
    • Niedriger Kaliumspiegel im Blut (Hypokaliämie).
    • Geringe Mengen an Salzsäure im Magen (Achlorhydrie).
    • Gelegentlich Flush.

 

 

Glukagonom

 Primärtumor

    • Lokalisation: Bauchspeicheldrüse (Pankreas).

 

  • Produziertes Hormon:

 

  • Symptome:
    • Anämie (Blutarmut), Erhöhung des Blutzuckers
    • Hypolipidämie (ungewöhnlich geringe Lipidwerte/Blutfett).
    • Das markanteste klinische Zeichen ist eine chronische, die Beine, das Gesäß oder den Damm betreffende nekrotisierende Dermatitis (Geschwürsbildende Entzündung), oft begleitet von einer Mund- und Zungenentzündung.

 

 

Somatostatinom

 Der Tumor schüttet fortlaufend und unkontrolliert Somatostatin aus. Ein hoher Somatostatin-Spiegel vermindert über negative Rückkopplung die Produktion vieler anderer Hormone, wie z.B. vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Insulin, Glukagon, Gastrin, Sekretin und Cholezystokinin. Über 90 % aller Patienten mit Somatostatinom leiden durch den Hormonmangel (insbesondere von Insulin) an einem Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) in verschiedenen Stärkegraden.

 

  • Primärtumor
    • Lokalisation: Bauchspeicheldrüse (Pankreas), Zwölffingerdarm (Duodenum).

 

  • Produziertes Hormon:

 

  • Symptome:
    • Hyperglykämie (erhöhter Blutzuckerspiegel).
    • Durchfall (voluminös, fettig, übelriechend).
    • Hypochlorhydrie (verminderte Magensäure).
  • Funktionell inaktive NET setzen keine Hormone frei.
  • Diese NET verursachen in der Regel erst spät im Verlauf der Krankheit Beschwerden, wie z.B. Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Blutung oder Gelbsucht.
  • NET des Blinddarmes führen manchmal bereits früh zu Beschwerden wie bei einer akuten Appendizitis (Blinddarmentzündung). Hier führt in der Regel die chirurgische Entfernung des Blinddarmes zur Heilung, weil die dafür verantwortlichen Tumoren meist sehr klein sind. Bei größeren NET der Appendix mit Risikofaktoren muss noch das angrenzende Stück Dickdarm zusammen mit dem Lymphknoten entfernt werden.
  • Auch NET des Enddarms werden häufig im Rahmen einer Routine-Darmspiegelung so frühzeitig entdeckt, dass ihre endoskopische Entfernung zur vollständigen Heilung führt.

Eine Familie mit MEN 1 wurde erstmals 1954 identifiziert und charakterisiert. Mehr als 90 % der Betroffenen entwickelt sich in jungen Jahren eine Überfunktion der Nebenschilddrüsen (Hyperparathyreoidismus) mit der Folge einer Hyperkalzämie (Anstieg des Kalziumspiegels im Blut auf Werte oberhalb der Norm). Diese Nebenschilddrüsenadenome sind in aller Regel gutartig. Allerdings können durch den hohen Calciumspiegel Nierensteine, Osteoporose mit Knochenschmerzen und Magengeschwüre entstehen. 10-20% bekommen gutartige Tumoren der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse), bei denen es sich um hormoninaktive Geschwülste, aber auch um Adenome mit Überproduktion von ACTH (2%), Prolaktin (20%) oder Wachstumshormon (5%) handeln kann.

ACTH ist ein im Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) synthetisiertes Hormon, das die Nebennierenrindenfunktion reguliert. Eine Überproduktion führt zum Cushing-Syndrom mit u.a. Diabetes mellitus, Muskelschwund, Fettzunahme am Körperstamm. Prolaktin, kurz PRL, wird in den laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens (HVL) synthetisiert. Es führt zu Milchfluss und Ausbleiben des Eisprungs/der Menstruation.

Akromegalie ist eine endokrinologische Erkrankung, die durch eine Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin (STH) im Hypophysenvorderlappen (HVL) gekennzeichnet ist. Hände, Füße, Nase, Kinn, Kopf wachsen, so dass Schuhe, Handschuhe und Hüte zu klein werden.

Wichtig ist aber auch, dass MEN 1-Patienten sehr häufig Tumoren der Bauchspeicheldrüse haben, die gutartig sind, keine Hormone produzieren und nicht operativ entfernt werden müssen.

Die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 ist eine genetisch bedingte Erkrankung, deren genetische Grundlage eine Mutation im so genannten Menin-Gen, welches sich auf dem Chromosom 11 befindet, ist.

 

Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Darunter versteht man folgende Situation: Jeder Mensch besitzt in seinen Körperzellen einen doppelten Satz aller Gene, da er von Vater und Mutter jeweils einen Satz Gene vererbt bekommen hat.

 

Es gibt nun Erkrankungen, bei denen die Folgen einer Mutation in Genen bereits dann in Erscheinung treten, wenn die Mutation in einem Gen vorhanden ist = dominant; man kann ausrechnen, dass in einem solchen Fall die Wahrscheinlichkeit für die Nachkommen, die Erkrankung ebenfalls zu haben, 50 % beträgt. Dies ist bei der MEN 1 der Fall. Bei anderen Erkrankungen wiederum, bei denen beide Gene verändert sein müssen, damit die Krankheit entsteht, beträgt diese Wahrscheinlichkeit 25 % (=revzessiv). Autosomal bedeutet nicht geschlechtsgebunden, Mädchen und Jungen sind gleich häufig betroffen.

 

Man kann durch moderne Labormethoden herausfinden, ob und ggf. welche Mutation im Menin-Gen vorhanden ist und kann diese Ergebnisse für Familienuntersuchungen nutzen, um bei erstgradigen Verwandten (Eltern, Geschwistern und Kindern) eine gewisse Voraussage zur Erkrankungswahrscheinlichkeit machen zu können. Wichtig ist, dass solche genetischen Untersuchungen stets nur nach Beratung durch einen in Humangenetik speziell ausgebildeten Arzt oder eine Ärztin erfolgen dürfen.

 

Wenn die Diagnose einer MEN 1 gestellt ist, müssen natürlich zunächst genauere Untersuchungen erfolgen, um herauszufinden, welche Organe betroffen sind. Wenn dann, was in der Regel der Fall ist, eine erfolgreiche Behandlung durchgeführt worden ist, sind regelmäßige lebenslange Nachuntersuchungen erforderlich, um weitere Manifestationen der Erkrankung frühzeitig zu erkennen. Dies gilt insbesondere für die Neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes.

 

Für die Therapie endokriner Tumoren stehen heutzutage neben den chirurgischen auch medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Selbstverständlich gehört die Betreuung solcher Patienten in die Hand speziell ausgebildeter Ärztinnen und Ärzte (Endokrinologen).

NET können leider auch bei Kindern entstehen. Die meisten NET bei Kindern sind jedoch oft niedriggradig oder gutartig und eher selten. Ein kleiner Anteil bestimmter NET ist familiär oder genetisch bedingt.

 

NET mit genetischer Komponente sind beispielsweise MEN 1, 2 und 4, Neurofibromatose, familiäre Phäochromozytome (Nebennierenmark Tumor), familiäre Paragangliome (Stresshormon-produzierende Tumore) und das Von-Hippel-Lindau-Syndrom, familiäre Insulinomatose und die tuberöse Sklerose.

Bei Verdacht auf ein entsprechendes genetisches Syndrom ist eine humangenetische Beratung und Untersuchung erforderlich. So können auch rechtzeitig weitere Nachsorgeuntersuchungen festgelegt werden, um Risiken und Komplikationen frühzeitig zu erkennen.

Syndrome + Komplikationen

SYNDROME

Hormonell aktive NET können je nach Art der produzierten Hormone bestimmte Symptome erzeugen, deren Gesamtheit als „Syndrom“ bezeichnet wird.

Dieses Syndrom wird durch NEN mit vermehrter Produktion vor allem an Serotonin, aber auch Histamin, Kallikrein und Bradykinin hervorgerufen.

Sie sind überwiegend im Gastrointestinaltrakt, insbesondere im Ileum (Krummdarm) sowie in den Bronchien lokalisiert. Eine Metastasierung erfolgt häufig in die Leber.

Typische Beschwerden für ein Karzinoid-Syndrom, die einzeln oder gemeinsam auftreten können, sind:

  • Anfallsartige Rötung von Gesicht und Oberkörper (Flush), die zum Teil von Herzklopfen, Blutdruckanstieg, Luftnot und anschließender Erschöpfung
  • Krampfartige Bauchschmerzen und Durchfälle
  • Atemnot wie bei Asthma

Labortests

  • 5HIES im 24h Sammelurin

5-Hydroxyindolessigsäure ist ein Abbauprodukt des Serotonins und wird über den Urin ausgeschieden.

Medikamentöse Therapie

  • Somatostatinanaloga (SSA) – Lanreotide, Octreotide – “die Spritze”
  • Interferon α
  • Telotristat etiprate
  • Mittel gegen Durchfälle (z.B. Loperamid etc.)

Das Hedinger-Syndrom ist eine im Rahmen des Karzinoid-Syndroms entstehende Endokard-Fibrose (Bindegewebsvermehrung an der Innenwand des rechten Herzens), mit Schädigung der Tricuspidalklappe (zwischen rechtem Vorhof und rechter Kammer) sowie der Pulmonalklappen (zwischen rechter Kammer und Lunge) in Form von Verengung oder Klappenundichtigkeit. Hierdurch entsteht eine Herzschwäche. Dadurch wird der Blutstrom gestört, was zu Atemnot und schwerer Müdigkeit führen kann.

Die karzinoide Herzerkrankung wird vermutlich durch das Hormon Serotonin ausgelöst. Bis zu 60 % der Patienten mit Karzinoid-Syndrom sind davon betroffen. Die Serotonin-Werte sind häufig schwankend und technisch nur schwierig zu messen. Deswegen steht in der hormonellen Diagnostik die Messung des Abbauproduktes 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) in einem 24 h Sammelurin im Vordergrund. Je nach Schwere der Beeinträchtigung ist eine OP mit Klappenersatz neben einer medikamentösen herzstützenden Therapie oder bei einer ausgeprägten Endokard-Fibrose auch in sehr seltenen Fällen eine Herztransplantation notwendig.

Dieses Syndrom wird durch Insulinome (Tumoren in der Bauchspeicheldrüse) hervorgerufen, die zu große Mengen des Hormons Insulin freisetzen.

Insulin senkt den Blutzuckerspiegel. Dadurch kann der Blutzucker zu weit absinken, was zu Symptomen wie Schwitzen, Hunger, Schwindel, ungewöhnliche Blässe, Verwirrung und Reizbarkeit führen kann. Wenn der Blutzuckerspiegel zu schnell und zu weit absinkt, kann man unter Umständen sogar das Bewusstsein verlieren.

Labortests

  • Glukose
  • Insulin
  • Proinsulin
  • C-Peptid
  • 72 Stunden Fastentest

Medikamentöse Therapie

  • Diazoxid
  • SSA (Lanreotide, Octreotide, Pasireotide)
  • Everolimus

Das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) ist gekennzeichnet durch Geschwüre = Ulzera (tiefliegende Substanzdefekte Schleimhaut) oder Ösophagitis (Entzündung der Speiseröhre). Ursache ist ein Gastrin-sezernierender Tumor (Gastrinom), der zu erhöhten Gastrinspiegeln und damit zu vermehrter Produktion von Magensäure führt.

Symptome

  • saurer Reflux
  • Sodbrennen
  • Schmerzen hinter dem Brustbein oder im Oberbauch
  • Aufstoßen
  • Durchfall
  • Anämie (niedriger Eisenspiegel)

Zu hohe Gastrinmengen können außerdem zu Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwüren und Blutungen mit Anämie (Blutarmut mit niedrigem Eisenspiegel) führen.

Labortests

  • Nüchtern-Gastrinspiegel
  • Sekretin-Test
  • Gastrale 24h-pH-Metrie

Medikamentöse Therapie

  • Protonenpumpenhemmer (PPI)
  • Somatostatinanaloga

Wenn bestimmte Medikamente (sogenannte Protonenpumpenhemmer oder kurz PPIs) gegen Sodbrennen oder sauren Reflux eingenommen werden, muss vor der Untersuchung eventuell ein anderes Medikament angewendet oder die PPI-Anwendung unterbrochen werden, damit die Ergebnisse nicht verfälscht werden.

Eine vollständig kurative Therapie ist nur möglich, wenn das zugrundeliegende Gastrinom keine Metastasen gesetzt hat (vor allem in Lymphknoten und Leber). In diesem Fall kann das Gastrinom (nach vorheriger Lokalisationsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren) chirurgisch entfernt werden. Dennoch sind Rezidive (Rückfälle) möglich. Dann kommen PRRT, Chemotherapie, molekular zielgerichtete Therapien auch bei Lebermetastasen.

Ursache des Werner-Morrison-Syndrom oder WDHA-Syndroms (Wässrige Diarrhoe, Hypokaliämie –Kaliummangel- und Achlorhydrie (fehlende Magensäure)) ist ein Adenom (gutartige Geschwulst) oder häufiger ein Adenokarzinom, das von den D1-Zellen der Bauchspeicheldrüse ausgeht und zu den neuroendokrinen Tumoren gehört.

Symptome:

  • choleraartiger Durchfall,
  • ein niedriger Kaliumspiegel im Blut,
  • geringe Mengen an Salzsäure im Magen.

Die Verdachtsdiagnose kann durch die Bestimmung von VIP (Vasointestinales Peptid) aus dem Blut und Darstellung einer pankreatischen Raumforderung mittels bildgebender Verfahren erhärtet werden. Zur Darstellung eignen sich die Endosonographie, das MRT und das CT.

Labortests

  • Vasoaktives intestinales Peptid (VIP)
  • Kalium

Medikamentöse Therapie

  • SSA (Lanreotide , Octreotide)
  • Antidiarrhoika

Die therapeutischen Optionen sind begrenzt. Zur Symptomlinderung kann die Sekretion von VIP durch Somatostatin-Analoga SSA gehemmt werden. Eine Resektion des Tumors ist in frühen Stadien möglich, durch eine Chemotherapie kann oft eine teilweise Rückbildung erreicht werden.

Etwa 70 % aller Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom leiden an einem Adenom (Tumor) der Hirnanhangsdrüse, die zu viel ACTH bildet. Diese Form des Cushing-Syndroms wird auch als zentrales Cushing-Syndrom bezeichnet.

Ektopes ACTH-Syndrom

Bei etwa 15 % aller Patienten mit Cushing-Syndrom liegt außerhalb (ektop) der Hirnanhangsdrüse ein Tumor vor, der ACTH bildet. Dieses können NET in der Lunge, der Schilddrüse, im Thymus oder der Bauchspeicheldrüse sein.

Nebennierentumoren

In etwa 15 % aller Fälle führen gut- oder bösartige Nebennierentumore durch die übermäßige Bildung von Cortisol zum Cushing-Syndrom. Mehr als die Hälfte dieser Tumore sind gutartig und bilden keine Tochtergeschwülste. Sie werden als Adenome bezeichnet. Bösartig sind dagegen die Nebennierenkarzinome, können dagegen Metastasen bilden.

Symptome des Morbus Cushing

  • Diabetes mellitus
  • Gewichtszunahme
  • leichte Blutergussbildung
  • Anämie
  • Depressionen
  • erhöhtes Infektionsrisiko
  • Muskelschwund und vermehrte Fettbildung am Körperstamm

Labortests

  • Cortisol im 24h Sammelurin
  • ACTH-Simulationstest
  • Dexamethason-Hemmtest

Medikamentöse Therapie

  • Ketoconazol
  • Etomidate
  • SSA (Lanreotide, Octreotide)

Wird durch NETs in der Lunge oder der Bauchspeicheldrüse verursacht. Eventuell Symptome einer Akromegalie (es werden abnorm große Mengen an Wachstumshormonen freigesetzt, sodass Knochen und Knorpel abnorm wachsen, z. B. vergrößerte Hände und Füße).


PTHrPom (Parathormon-related Peptide)

Kann durch NET in der Bauchspeicheldrüse verursacht werden. Unter anderem Symptome eines Hyperparathyreoidismus (vermehrte Sekretion von Parathormon), also erhöhter Kalziumspiegel, Übelkeit/Erbrechen, Magengeschwüre, Nierensteine, Verstopfung, Knochenschmerzen, Osteoporose, extreme Erschöpfung (Fatigue), Veränderungen der psychischen Verfassung und Verwirrung.

PPom

NET des Pankreas ausgehend von den PP-Zellen (F-cells) mit erhöhter Sekretion von Pankreatischem Polypeptid (PP). Sind seltene Läsionen, die in etwa ˃90% im Pankreas, bevorzugt im Kopf, lokalisiert sind. Meistens handelt es sich um einzelne große Tumoren.

Symptome

  • Durchfall
  • Unterleibsschmerzen
  • Gewichtsverlust

Ist eine seltene Krankheit, bei der typische Hautläsionen, das Erythema necroticans migrans, oft eine der ersten Symptome darstellen. Dieses zeigt sich durch Geschwüre auf der Haut, vor allem an den Beinen und am Damm, verbunden mit Rötung, Schuppung und Krustenbildung.

Labortests

  • Glukagon
  • Glucose

Medikamentöse Therapie

  • SSA (Lanreotide, Octreotide)
  • Antidiabetika

KOMPLIKATIONEN

In der Medizin ist eine Komplikation ein zusätzliches Problem, das auftritt, wenn eine unerwünschte Entwicklung einer Erkrankung oder Therapie entsteht oder fortschreitet.

Die Karzinoid-Krise ist eine sehr seltene Steigerung des Karzinoid-Syndroms.
Sie kann lebensbedrohlich sein und entweder ohne ersichtlichen Grund oder als Folge einer Untersuchung (z. B. einer Biopsie), einer Narkose, einer Operation oder anderer Behandlungen auftreten.

Auslöser können sein, dass große Mengen an Hormonen und chemischen Stoffen in das Blut abgegeben werden mit der Folge, dass der Blutdruck abfällt und der Herzschlag schneller werden. Auch Flush und Luftnot wie bei Asthma können auftreten, und die Gefahr das Bewusstsein zu verlieren ist groß.

Je nach den Risiken, die mit einem bestimmten Verfahren verbunden sind, wird das Medikament Octreotid, dass dazu beiträgt, einer Krise vorzubeugen, entweder mehrere Stunden vor der Behandlung, während der laufenden Behandlung und bis zu 48 Stunden danach gegeben, oft auch als Dauer-Tropfinfusion.

Wir empfehlen unsere Notfall-Karte bei sich zu tragen.

Ist eine krankhafte Vermehrung des Bindegewebes in menschlichen Geweben und Organen, deren Hauptbestandteil Kollagenfasern sind. Durch die dadurch verursachte Verhärtung des Gewebes entstehen narbige Veränderungen, die im fortgeschrittenen Stadium zur Einschränkung der jeweiligen Organfunktion führen können. Durch die Freisetzung des Hormons Serotonin bei NET ist eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Fibrose gegeben.

Das Mesenterium ist eine Gewebefalte, in der Organe an der Körperwand aufgehängt sind. Das Dünndarm-Mesenterium z.B. verankert den Dünndarm an der Rückseite der Bauchwand. Blutgefäße, Nerven und Lymphbahnen verlaufen durch das Mesenterium und versorgen so den Darm.

Eine Fibrose kann die Bänder am Dünndarm zusammenraffen, so dass Einengungen und Knicke im Dünndarm entstehen. Diese fibröse Bindegewebsvermehrung (Desmoplasie) kann eine teilweise oder vollständige Verlegung des Dünndarms hervorrufen (Darmverschluss).

Auch andere Teile des Unterleibs, z. B. Blutgefäße und die Harnleiter (Röhren, die die Nieren mit der Blase verbinden) können betroffen sein. Hier kann die Durchblutung des Darmes gestört werden (Absterben von Darmteilen) oder ein Nierenaufstau entstehen.

Bei einem NET im Dünndarm oder Zwölffingerdarm, können unter Umständen auch Verklumpungen der vom NET betroffenen Lymphknoten entstehen, selbst wenn der Primärtumor nur sehr klein ist. Oft sind diese Verklumpungen in bildgebenden Verfahren auffälliger als der Primärtumor, weil die Bindegewebsvermehrung um diese Bereiche herum meist deutlich sichtbar ist.

Beispiele für Symptome einer Mesenterial-Fibrose

  • Leibschmerzen
  • Übelkeit/Erbrechen
  • Blähungen
  • Appetitlosigkeit
  • Durchfall oder Verstopfung, Darmverschluss
  • Verschluss der Röhren (Harnleiter) zwischen den Nieren und der Blase mit Nierenstau

Behandlung einer Mesenterial-Fibrose

Die Fibrose ist schwierig zu behandeln, weil sie zum Zeitpunkt, zu dem die richtige Diagnose gestellt wird, oft schon relativ fortgeschritten ist. Eine Operation mit Entfernung von Dünndarmanteilen mit Mesenterium wird angestrebt. Allerdings darf dabei nicht zu viel Dünndarm geopfert werden. Ein hierdurch entstehendes Kurzdarmsyndrom würde eine künstliche Ernährung erforderlich machen.

Falls die Fibrose die Harnleiter zusammendrückt und damit blockiert, kann ein Stent in die Harnleiter gelegt werden, der sie dann offenhält. Medikamente wie Somatostatin-Analoga vermindern die Serotoninmenge, die in das Blut abgegeben wird und können das Tumorwachstum aufhalten. Eventuell kommen auch mTor-Hemmer in Frage.

Wenn bei einem Dünndarm-NET Bauchschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen vorhanden sind, kann dies darauf hinweisen, dass der Darm eventuell blockiert ist. Nahrungsreste kommen kaum oder gar nicht mehr durch. Das kann verschiedene Gründe haben, ist aber immer ein Notfall, der sofort im Krankenhaus behandelt werden muss!

Leitlinie

Unter der Federführung der Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), die als Koordinatoren Prof. Dr. Bertram Wiedenmann (Berlin) und Prof. Thomas M. Gress (Marburg) beauftragten, wurden die S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren (Stand 2018) veröffentlicht. Prof. Dr. Marianne Pavel (Erlangen) und Dr. Anja Rinke (Marburg) verantworteten das Leitliniensekretariat. PD Dr. med. Petra Lynen-Jansen (DGVS-Geschäftsstelle Berlin), stand bei methodischen Fragestellungen beratend zur Seite und übernahm organisatorische Aufgaben. Dr. Monika Nothacker, AWMF, stand ebenfalls zur methodischen Beratung beiseite und übernahm die Moderation beim Kickoff-Treffen und bei der Konsensuskonferenz. Darüber hinaus waren viele Fachgesellschaften und deren Vertreter in den jeweiligen Arbeitskreisen vertreten.

Die Leitlinie hat zum Ziel, gemeinsam mit den verantwortlichen Fachgebieten und den betroffenen Patienten neue und bewährte diagnostische Behandlungsoptionen zu bewerten und optimierte Vorgehensweisen unter besonderer Berücksichtigung der individuellen Patientenrisiken zu entwickeln.

Hier finden Sie die vollständige Leitlinie.

Klinische Studien

Als klinische Studie bezeichnet man eine Forschungsstudie mit Testpersonen, die dazu dient, bestimmte Fragen zu neuen Therapien, Impfstoffen, diagnostischen Verfahren oder auch neue Anwendungsbereiche bekannter Arzneimittel zu untersuchen und auf Sicherheit und Wirksamkeit zu überprüfen.

Viele Erkrankungen können mit Hilfe von Arzneimitteln und anderen Methoden (Operation, Nuklearmedizin, Strahlentherapie) erfolgreich behandelt werden. Trotzdem ist es notwendig, dass nach neuen Therapieansätzen gesucht wird, da die Medizin für die Behandlung von vielen Krankheiten noch nicht die beste Antwort hat. Zur Überprüfung erfolgsversprechender Medikamente oder Therapien ist es notwendig klinische Studien durchzuführen, ebenso zur Optimierung bereits verwendeter Methoden oder neuer Kombinationen.

Für die Patienten ergibt sich die Chance durch die Teilnahme an klinischen Studien, neue und moderne Therapien zu erhalten, welche bisher noch nicht frei verfügbar sind. Dies ist insbesondere bei Krankheitsbildern wichtig, für die es noch keine wirksame Therapieform gibt. Die Teilnehmer an klinischen Studien werden auch als Probanden oder Testpersonen bezeichnet.

 


Studiendesign

Die Art der klinischen Studien wird als Studiendesign bezeichnet. Folgende Begriffe werden verwendet:

  • Prospektiv: vorausschauend, Patienten werden nach dem Einschluss in eine Studie zukünftig beobachtet, zum Beispiel was passiert, wenn der Patient das Medikament X einnimmt?
  • Retrospektiv: rückblickend, Patienten werden nach Durchführung einer Therapie rückblickend analysiert, zum Beispiel zur Erfolg und Nebenwirkungen der Methode.
  • Kontrolliert: Es existiert eine Kontrollgruppe als Vergleich, zum Beispiel ein bereits getestetes Diagnose- oder Therapieverfahren.
  • Placebo-kontrolliert: Im Vergleich zum Wirkstoff wird ein Medikament verabreicht, das ein Scheinmedikament ist und sich äußerlich nicht vom Wirkstoff unterscheidet.
  • Doppel-blind: Patient und Arzt wissen nicht, ob der Patient das Medikament oder ein Placebo erhält.
  • Randomisiert: Ein Zufallsprinzip entscheidet über die Zuordnung zu einer Therapie.
  • Cross-over: Scheinbehandlung und Testbehandlung können nach bestimmten Kriterien, die in der Studie festgelegt sind, ausgetauscht werden.
  • Monozentrisch: Die klinische Studie wird nur in einer Einrichtung durchgeführt.
  • Multizentrisch: Die klinische Studie wird in mehreren Zentren durchgeführt.
  • Aktiv kontrolliert: Zwei verschiedene Therapieverfahren werden miteinander verglichen.
  • Kohortenstudie: Beobachtung einer definierten Gruppe.
  • Case-Control-Studie (Matching): Einer zu analysierenden Gruppe wird eine entsprechende Kontrollgruppe zugeordnet mit ähnlichen demographischen Eigenschaften, um äußere Einflüsse möglichst zu minimieren. (d. h. Alter, Geschlecht, Bildung, Begleiterkrankungen, Vorbehandlungen etc. sollten in beiden Gruppen gleich verteilt sein).

Die Qualität der Ergebnisse ist stark abhängig von der Art und Weise wie die Studie durchgeführt wird. Höchste Aussagekraft haben Studien, die wie folgt durchgeführt werden:

  • Placebo-kontrolliert (Vergleich zwischen Wirkstoff und Scheinmedikament)
  • Doppel-blind (weder Arzt noch Proband wissen, welcher Teilnehmer Placebo oder Wirksubstanz erhält)
  • Randomisiert (Zuordnung der zu vergleichenden Therapieformen nach dem Zufallsprinzip)

 


Phasen einer klinischen Studie

Klinische Studien zur Prüfung von Arzneimitteln gliedern sich in verschiedene Phasen. In der Phase I und II werden die Verträglichkeit und die Dosis überprüft. In der wichtigen Phase III soll der Wirkungsnachweis geführt werden. Phase-III-Studien werden für die Zulassung eines Medikaments für eine Erkrankung benötigt und sind daher oft groß angelegte prospektive kontrollierte Studien. Phase-IV-Studien sind Beobachtungsstudien (bereits nach Zulassung eines Medikamentes), um seltene Nebenwirkungen zu erfassen.

 


Pro und kontra bei einer Teilnahme

Gerade für Patienten , die mit den etablierten Therapien bisher nicht den gewünschten Erfolg hatten, besteht die Möglichkeit, ein noch nicht allgemein zugängliches Behandlungsverfahren als Alternative zu erhaltenZusätzlich erfahren die Teilnehmer eine besondere qualitätsgesicherte ärztliche Überwachung und intensive Betreuung. Oft erhalten die Probanden auch eine finanzielle Aufwandsentschädigung, die sich am zeitlichen Aufwand orientiert.

Die Studienteilnahme kann auch Nachteile aufweisen:

  • Die Behandlungen sind eventuell weniger wirksam als bisherige Verfahren oder sogar schädlich.
  • Patienten, die der Kontrollgruppe zugeteilt werden, erhalten nur ein Scheinpräparat.
  • Hohe Belastung durch eine enge ärztliche Überwachung.
  • Einschränkungen durch feste Termine
  • Umfangreiche Dokumentationspflichten.
  • Abstimmung mit den Studienärzten was die Verhaltensweisen oder sonstige ärztliche Behandlungen angehen.

HinweisKeinesfalls sollte man an mehreren Studien gleichzeitig teilnehmen, da dies das gesundheitliche Risiko unberechenbar macht und auch gesetzlich verboten ist. 

 


Sicherheit

Es existieren strenge gesetzliche Vorschriften zur Durchführung von klinischen Studien, um das vorhandene Risiko für die Studienteilnehmer einzugrenzen.

Jeder Proband ist ausführlich vom behandelnden Arzt oder dem Behandlungsteam über den möglichen Nutzen und die Risiken aufzuklären sowie wichtige Informationen zur Studie schriftlich ausgehändigt zu bekommen.

Die Einwilligung des Studienteilnehmers zur Teilnahme muss vorab schriftlich erfolgen und kann jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile widerrufen werden.

Für die Probanden muss grundsätzlich eine Versicherung abgeschlossen werden, die das Risiko eines eventuellen Gesundheitsschadens finanziell abdeckt. Bitte vorher genau prüfen, ob eine solche Absicherung besteht. Wenn nicht, dann sollten Sie keinesfalls zustimmen.

Eine Studie darf nur durchgeführt werden, wenn das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für Studien mit Blutprodukten, Impfstoffen und Antikörperpräparaten diese genehmigt hat. Zusätzlich wägt eine Ethik-Kommission sorgfältig den Nutzen und die Risiken der Studienteilnahme nach ethischen, medizinischen und juristischen Kriterien ab. Sie gibt ihre Zustimmung zur Durchführung der Studie nur, wenn sie keine Bedenken hat.

In Deutschland gibt es das von der WHO anerkannte Deutsche Register Klinischer Studien (DRKS) beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI). Das Register dokumentiert derzeit mehr als 7.000 klinische Studien.

 


Checkliste

Bevor an einer Studie teilgenommen wird, sollten folgende Punkte geklärt werden:

  • Konkrete Ziele der Studie.
  • Ablauf der Studie.
  • Zeitlicher Aufwand für den Probanden.
  • Gibt es Verpflichtungen, die mit der Studienteilnahme verbunden sind.
  • Liegen bereits Erfahrungen für das neue Therapieverfahren vor und wenn ja, welche.
  • Was ist der Unterschied zur bisherigen Therapie und wie sieht der Nutzen/Risiken-Faktor aus.
  • Welche Nebenwirkungen können auftreten.
  • Gibt es Einschränkungen (Ernährung, Schwangerschaft etc.) vor oder während der klinischen Studie.
  • Ist eine längere Nachbeobachtung nach Abschluss der Studie erforderlich.
  • Von wem und wie wird die Studie finanziert.
  • Entstehen dem Studienteilnehmer Kosten.
  • Ist eine Aufwandsentschädigung vorgesehen.
  • Gibt es eine Probandenversicherung.
  • Gibt es eine Hot-Line oder ist jemand im Notfall erreichbar.
  • Verantwortlicher für die Studienbetreuung.
  • Datensicherheit (Erhebung, Verarbeitung, Sicherheit).
  • Was passiert bei vorzeitiger Beendigung der Studie.
  • Kann die Behandlung nach Studienende weitergeführt werden, falls gewünscht.

 


Datenschutz

Nach Durchführung der Phase-III-Studien werden die erzielten Ergebnisse vom jeweiligen Arzneimittelhersteller genutzt, um die Zulassung für das Medikament zu beantragen. Dafür ist es notwendig, dass entsprechende Dokumente (Behandlungsmaßnahmen und die Untersuchungsergebnisse) an die Studien-Auftraggeber, zuständige Überwachungsbehörde und zuständige Bundesbehörde weitergegeben werden, die aber verschlüsselt sind.

Die Testpersonen müssen vor der Teilnahme an der Studie sich einverstanden erklären, dass sie der Weitergabe ihrer Daten zustimmen, auch wenn die Teilnahme an der Studie vorzeitig abgebrochen wird.

Für die Aufbewahrung der Daten gelten die aktuellen Bestimmungen des Datenschutzes. In der Regel werden sie mindestens zehn Jahre aufbewahrt. Alle an der Studie beteiligten Personen unterliegen – wie behandelnde Ärzte und Pflegekräfte – der Schweigepflicht und dürfen Ihre Daten nicht an unbeteiligte Dritte weitergeben.

 


Klinische Studien für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren

Wie sieht die Studienlage bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren aus? Im Vergleich zu anderen Erkrankungen leider immer noch nicht so gut. Dies ist sicherlich durch die Seltenheit der Erkrankung bedingt und auch durch die geringe Zahl von Medikamenten, die für die Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren zugelassen sind.

Mit dem Aufkommen neuer Wirkstoffe in der Krebstherapie wurden allerdings in letzter Zeit mehrere Phase-III-Studien initiiert. Zusätzlich verbessert die Bildung von Zentren für die Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und das deutsche Register für neuroendokrine Tumore die Bedingungen, um die dringlich notwendigen klinischen Studien für NET-Patienten durchzuführen. Durch diese Maßnahmen werden sich die Diagnose- und Therapieverfahren dieser Erkrankung in Zukunft wesentlich verbessern.

Aufgrund der Pflicht, klinische Studien zentral anzumelden, können sich interessierte Ärzte und Patienten über die national und international durchgeführten klinischen Studien für ihre Erkrankung informieren, denn oft sind klinische Studien die einzige Möglichkeit, neue und innovative Medikamente zu erhalten (die allerdings dafür noch nicht auf ihre Wirksamkeit getestet wurden).

Hinweis: Falls Sie als Patient an einer Studien-Teilnahme interessiert sind, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder an Ihr Behandlungsteam.

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